چگونه رتروترانسپوزون های یواشکی کتاب بازی DNA را بازنویسی می کنند

تحقیقات دانشگاه دوک باورهای قبلی در مورد رتروترانسپوزون ها را زیر سوال می برد و نشان می دهد که این توالی های DNA به طور فعال از ماشین های سلولی برای تشکیل اشکال دایره ای و تکثیر خود استفاده می کنند. این کشف، که پیامدهایی برای درک تکامل ژنتیکی و بیماری دارد، این دیدگاه قدیمی را که DNA دایره ای فقط یک محصول جانبی تصادفی است، به چالش می کشد. اعتبار: SciTechDaily.com

گرد DNAتصور می شود که یک محصول جانبی تصادفی باشد، مکانیسم های ترمیم DNA سلول را به امانت می گیرد تا خود را تکثیر کند.

مانند پسرعموهای ویروسی خود، یک توالی DNA تا حدی انگلی به نام رتروترانسپوزون پیدا شده است که ماشین خود سلول را برای رسیدن به اهدافش قرض می گیرد.

در تحقیقات منتشر شده در مجله طبیعتتیمی در دانشگاه دوک دریافتند که رتروترانسپوزون‌ها بخش ناشناخته‌ای از عملکرد ترمیم DNA سلول را می‌ربایند تا در حلقه ببندند و سپس یک رشته دوتایی منطبق را ایجاد کنند.

این کشف 40 سال عقل متعارف را که این حلقه‌ها صرفاً محصول جانبی بی‌فایده کپی‌برداری ضعیف از ژن هستند، زیر سوال می‌برد. همچنین ممکن است بینش جدیدی در مورد سرطان، عفونت های ویروسی و پاسخ های ایمنی ارائه دهد.

رتروترانسپوزون ها بخش هایی از DNA به طول حدود 7000 حرف هستند که کپی شده و در قسمت های مختلف ژنوم گیاهان و حیوانات قرار می گیرند. در انجام این کار، آنها در بازنویسی DNA و تنظیم نحوه استفاده سلول از ژن های خود نقش دارند. تصور می‌شود که رتروترانسپوزون‌ها پشت بسیاری از تغییرات و نوآوری‌ها در ژن‌هایی هستند که تکامل را هدایت می‌کنند و از هر دو والدین به ارث رسیده‌اند.

پیامدها در تکامل و بیماری

بسیاری از مطالعات نشان می‌دهند که این حلقه‌های خارج کروموزومی DNA به نوعی در ایجاد و پیشرفت سرطان نقش دارند، تا حدی به این دلیل که شناخته شده‌اند که حاوی انکوژن‌های سرطان‌زا در توالی‌های DNA هستند. ویروس رتروویروس اچ‌آی‌وی که باعث ایدز می‌شود، به‌عنوان DNA حلقوی نیز شناخته می‌شود.

مشاهده می شود که DNA دایره ای دایره ای با اشغال بخشی از ماشین سلولی خود را کپی می کند، درست مانند یک ویروس. اعتبار: فو یانگ، آزمایشگاه ZZ در دانشگاه دوک

ژائو ژانگ (ZZ)، استادیار فارماکولوژی و زیست شناسی سرطان و دانشمند دانشگاه علم و فناوری دوک، گفت: “من فکر می کنم این عناصر منبع پویایی ژنوم، تکامل حیوانات و حتی تاثیرگذاری بر زندگی روزمره ما هستند.” اما ما هنوز در حال ارزیابی عملکرد آنها هستیم.”

کشف راز رتروترانسپوزون ها

رتروترانسپوزون ها نسبتاً رایج هستند – آنها حدود 40٪ از ژنوم انسان و بیش از 75٪ از ژنوم ذرت را تشکیل می دهند – اما نحوه و مکان کپی کردن آنها همیشه کمی مبهم بوده است.

ژانگ کتاب درسی قطوری در مورد رتروویروس ها دارد که برای این مطالعه از آن استفاده کرد. او گفت که این کتاب‌ها می‌گویند توالی‌های حلقه‌ای «از ترکیب دو سر DNA خطی ایجاد می‌شوند و به سادگی یک بن‌بست، محصول جانبی تکرار ناموفق هستند».

در کار قبلی با تخم‌های مگس میوه، تیم ژانگ دریافتند که رتروترانسپوزون‌های ارثی از «سلول‌های خواهر» که از تخمک به‌عنوان کارخانه پشتیبانی می‌کنند برای ساختن نسخه‌های زیادی از خود استفاده می‌کنند، که سپس در سراسر ژنوم در تخم در حال رشد مگس پخش می‌شوند. این سیستم مدل به محققان این امکان را می‌دهد تا برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد رتروترانسپوزون‌ها، بزرگ‌نمایی کنند.

در کار اخیر، آنها به طور غیرمنتظره دریافتند که بیشتر رتروترانسپوزون های تازه اضافه شده به جای اینکه در ژنوم میزبان ادغام شوند، در این شکل دایره ای هستند. آنها سپس یک سری آزمایش انجام دادند و مکانیسم های ترمیم DNA سلول را یکی یکی خاموش کردند تا بفهمند این دایره ها چگونه و کجا شکل گرفته اند.

پاسخ: یک مکانیسم ترمیم DNA که کمی مطالعه شده است به نام جایگزینی ترمیم DNA جایگزین یا به اختصار alt-EJ که شکستگی های دو رشته ای را ترمیم می کند. توالی‌های رتروترانسپوزون از این بخش از دستگاه تعمیر میزبان برای بخیه زدن انتهای DNA تک رشته‌ای خود استفاده کردند و سپس از DNA سنتاز آن برای ایجاد یک رشته دوتایی منطبق استفاده کردند. برای اندازه گیری خوب، محققان تأیید کردند که این فرآیند در سلول های انسانی نیز وجود دارد.

بازنگری در DNA دایره ای

بنابراین رتروترانسپوزون ها یک تصادف بی دقت نیستند. آنها در واقع مقداری از ماشین آلات سلول را ربودند تا بیشتر از خودشان بسازند، درست مانند ویروس ها.

ژانگ گفت: “یافته ما در واقع مدل کتاب درسی را زیر و رو می کند.” ژانگ گفت: “ما نشان دادیم که رویداد نوترکیبی پیشنهاد شده توسط کتاب درسی برای تشکیل حلقه مهم نیست.” در عوض، این مسیر alt-EJ است که تولید دایره‌ای را هدایت می‌کند.»

ژانگ گفت: “آزمایشگاه من در حال حاضر در تلاش است تا آزمایش کند آیا DNA حلقوی می تواند واسطه ای برای ایجاد درج ژنوم جدید باشد.” ما همچنین در حال آزمایش هستیم که آیا DNA دایره‌ای می‌تواند توسط سیستم ایمنی بدن ما برای تحریک پاسخ ایمنی حس شود یا خیر.

ژانگ گفت: «در زمینه رتروویروس‌ها و رتروترانسپوزون‌ها، مردم فکر می‌کنند که DNA حلقوی فقط یک رویداد ثانویه است، اما مطالعه ما DNA دایره‌ای را در مرکز قرار می‌دهد.» مردم باید توجه بیشتری به DNA دایره ای داشته باشند».

مرجع: “رتروترانسپوزون ها alt-EJ را برای تکثیر DNA و بیوژنز eccDNA ربودند” توسط فو یانگ، ویجیا سو، الیور دبلیو. چانگ، لورن تریسی، لو وانگ، دیل آ. رامسدن، و ZZ ژائو ژانگ، 12 ژوئیه 2023. طبیعت.
DOI: 10.1038/s41586-023-06327-7

بودجه این مطالعه از موسسه ملی سرطان (P01CA247773) تامین شد. موسسه ملی بهداشت (DP5 OD021355, R01 GM141018) و برنامه Pew Biomedical Scholars.