ویژگی های اتصال مهارکننده های کپسید ویروس هپاتیت B دارای داربست پیرول و شناسایی ترکیبات قوی جدید

تعدیل کننده های کپسید ویروس هپاتیت B (HBV) (CAM) در حال حاضر در کارآزمایی های بالینی به عنوان درمان های درمانی بالقوه برای HBV مورد ارزیابی قرار می گیرند. این مطالعه استفاده کرد در سیلیکو مدل‌سازی محاسباتی برای ارائه بینشی به ویژگی‌های اتصال بین پروتئین هسته HBV و دو مهارکننده داربست پیرول، JNJ-6379 و GLP-26، هر دو در سری CAM-Normal (CAM-N). شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی نشان داد که بازدارنده‌های پیرول الگوهای برهم‌کنش اتصال کلی مشابهی را با NVR 3-778، CAM-N دیگر، با برهم‌کنش‌های آبگریز به عنوان نیروی محرکه اصلی نشان می‌دهند. با این حال، مطابق با کارایی بالاتر، مهارکننده‌های پیرول در مقایسه با NVR 3-778، برهمکنش‌های غیرقطبی قوی‌تری را با باقیمانده‌های کلیدی در ناحیه قابل دسترسی به حلال نشان می‌دهند. این خصوصیات توسط برهمکنش های مختلف پیوند هیدروژنی بازدارنده های ستون فقرات پیرول با باقیمانده 140 در زنجیره B از پروتئین هسته HBV (L140) تسهیل شد._ب). بر اساس این یافته‌ها، ترکیبات جدید CAM-N برای تقلید از تعامل با L140 طراحی شدند._ب باقی مانده در حالی که فعل و انفعالات غیرقطبی را در منطقه قابل دسترسی حلال به حداکثر می رساند. چند 1ساعتترکیبات پیرولیدین جایگزین شده با پیرول-2-کربونیل با زنجیره های جانبی آبگریز مختلف سنتز و مورد ارزیابی قرار گرفتند. از طریق تجزیه و تحلیل ساختار-فعالیت و ساختار-دارو از یک سری ترکیبات، CU15 به عنوان امیدوارکننده‌ترین ترکیب سرب CAM-N ظاهر شد که اثربخشی زیر نانومولاری و پروفایل‌های فارماکوکینتیک خوبی را نشان می‌دهد. به طور کلی، این مطالعه یک رویکرد عملی برای استفاده از روش‌های محاسباتی برای درک ویژگی‌های اتصال هدف کلیدی برای طراحی مبتنی بر منطق و هدایت شناسایی ترکیبات جدید را نشان می‌دهد.